一、基因激活定義與核心概念

指特定基因從沉默狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)楸磉_(dá)狀態(tài)的過(guò)程，通過(guò)啟動(dòng)轉(zhuǎn)錄實(shí)現(xiàn)遺傳信息向功能分子（RNA/蛋白質(zhì)）的轉(zhuǎn)化。其關(guān)鍵特征包括：

1. 時(shí)空特異性：在特定細(xì)胞類(lèi)型、發(fā)育階段或環(huán)境信號(hào)下觸發(fā) 。

2. 級(jí)聯(lián)調(diào)控：依賴(lài)信號(hào)傳導(dǎo)-轉(zhuǎn)錄因子-DNA元件的級(jí)聯(lián)反應(yīng) 。

3. 動(dòng)態(tài)平衡：與基因沉默共同維持細(xì)胞功能穩(wěn)態(tài) 。

核心價(jià)值：驅(qū)動(dòng)發(fā)育分化（如胚胎早期基因組激活 ）、環(huán)境適應(yīng)（如低磷誘導(dǎo)獨(dú)腳金內(nèi)酯通路 ）和疾病發(fā)生（如癌基因異常激活 ）。

二、分子機(jī)制：從DNA到蛋白質(zhì)的激活路徑

（一）轉(zhuǎn)錄啟動(dòng)的核心元件

（二）激活因子（Activators）的樞紐作用

1. 結(jié)合模式：

• 轉(zhuǎn)錄因子通過(guò)DNA結(jié)合域（如鋅指、螺旋-環(huán)-螺旋）識(shí)別特定序列（如啟動(dòng)子/增強(qiáng)子） 。
  

   

2. 激活機(jī)制：

• 招募模型（Recruitment Model） ：激活因子直接結(jié)合轉(zhuǎn)錄機(jī)器（如TFIID、RNA聚合酶Ⅱ），加速?gòu)?fù)合體組裝 。

• 染色質(zhì)重塑：組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶（HATs）修飾染色質(zhì)，解聚核小體結(jié)構(gòu) 。

3. 協(xié)同效應(yīng)：

• 多激活因子組合形成"增強(qiáng)體"（Enhanceosome），實(shí)現(xiàn)信號(hào)整合（如干擾素需8種因子協(xié)同） 。

圖示：激活因子橋接DNA與轉(zhuǎn)錄復(fù)合體（基于FIG. 13.5 ）

DNA序列 → 激活因子結(jié)合 → 招募通用轉(zhuǎn)錄因子 → RNA聚合酶組裝 → 轉(zhuǎn)錄啟動(dòng)

 

（三）表觀遺傳層面的激活調(diào)控

1. DNA去甲基化：

• TET酶催化5mC→5hmC，解除轉(zhuǎn)錄抑制（如胚胎發(fā)育中Oct4） 。

2. 組蛋白修飾：

• 激活標(biāo)記：H3K4me3、H3K27ac富集于啟動(dòng)子/增強(qiáng)子 。
  

   

• 抑制標(biāo)記擦除：組蛋白去甲基化酶（如KDM4）移除H3K9me3等沉默標(biāo)記 。

3. 染色質(zhì)構(gòu)象改變：

• 增強(qiáng)子-啟動(dòng)子通過(guò)染色質(zhì)環(huán)（Looping）物理靠近，激活基因（如β-珠蛋白基因座） 。

三、信號(hào)傳導(dǎo)與基因激活的耦合

（一）細(xì)胞外信號(hào)到核內(nèi)響應(yīng)的通路

1. 經(jīng)典路徑：
   配體（如激素）→ 膜受體（如酪an酸激酶）→ 胞內(nèi)激酶級(jí)聯(lián)（MAPK/PI3K）→ 轉(zhuǎn)錄因子磷酸化 → 入核激活靶基因 。

• 例：HER2/neu癌基因擴(kuò)增導(dǎo)致受體持續(xù)激活，驅(qū)動(dòng)乳腺癌增殖 。

2. 核受體路徑：
   脂溶性信號(hào)（如類(lèi)固醇激素）→ 結(jié)合核受體 → 直接調(diào)控DNA轉(zhuǎn)錄 。

（二）環(huán)境應(yīng)激響應(yīng)模型

1. 低磷脅迫：

• 磷饑餓信號(hào) → 激活獨(dú)腳金內(nèi)酯（SL）合成基因 → SL激素積累 → 誘導(dǎo)生長(zhǎng)素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白表達(dá) → 重塑水稻根系結(jié)構(gòu) 。

2. 共生信號(hào)：

• 蘭花根系真菌分泌CSG因子 → 激活鈣振蕩信號(hào) → 誘導(dǎo)共生相關(guān)基因（如RAM1）→ 促進(jìn)養(yǎng)分交換 。

四、生理與病理意義

（一）發(fā)育編程的基石

1. 胚胎基因組激活（EGA）：

• 合子基因沉默 → 母源因子降解 → 合子基因j活（需染色質(zhì)重塑+新轉(zhuǎn)錄因子合成） 。

• 關(guān)鍵事件：小鼠2細(xì)胞期啟動(dòng)主要EGA，錯(cuò)誤激活導(dǎo)致著床失敗 。

（二）疾病發(fā)生中的異常激活